Nature綜述：RNA藥物極具想象空間
RNA藥物研發雖然也已有30年歷史，但目前全球上市的RNA小分子藥物屈指可數：Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)……
11月28日，《Nature Reviews Drug Discovery》發表一篇題為“Small molecules against RNA targets attract big backers”的綜述，文章中談到了像諾華、默沙東、輝瑞這樣的大公司在RNA靶點及與之對應的小分子方面的布局和發現，也提到了像Arrakis Therapeutics和Ribometrix這樣的初創生物公司是怎么跟大學教授合作做成果轉化的，還從科學界角度談到了RNA靶點成藥的可能性及挑戰。當然最后科學家認為，RNA靶點可應用的疾病領域還是非常具有想象空間的。
產業界
一直以來，因核糖核酸（RNA）半衰期短容易降解及基因測序技術限制，RNA并沒有成為藥物研究中的最佳靶點。隨著化學穩定性的改進及基因測序的飛速發展，靶向RNA的小分子藥物成為了臨床上的新寵。諾華、默沙東、輝瑞制藥和一些小型生物公司已開始布局靶向RNA的小分子藥物，希望解開那些一度不可成藥的靶標和新生物之謎。
諾華在開發脊髓性肌萎縮（SMA，也就是霍金罹患的疾病）療法時，經過多年的表型篩選，才發現候選藥物LMI070 能夠提高SMN蛋白表達量，原因是該藥物可以與RNA靶點結合。“LMI070與細胞的剪接機制和SMN2基因生成的mRNA前體（pre-mRNA）相結合，從而調節外顯子剪接并且增強功能蛋白的生成。”諾華負責罕見病開發的主管Rajeev Sivasankaran興奮地說，“我們發現了一個用小分子有選擇性地靶向剪接過程的創新機制”。如今，LMI070正處于治療SMA的臨床II期試驗中。
除了諾華，默沙東和輝瑞也各自獨立地通過表型篩選發現了靶向RNA的小分子，并加速了他們在此領域的探索深度。此外，一些最近成立的生物公司，包括Arrakis Therapeutics和Ribometrix，主要聚焦在利用該技術，解開無法成藥的靶點之謎。
輝瑞公司無意中發現了一種能夠與人類核糖體相結合的小分子。它能夠有選擇地與PCSK9轉錄生成的初始多肽鏈相結合，從而阻止PCSK9蛋白的合成。
默沙東已經從不同的生物學領域中找出了超過40個不同的RNA靶點，并正在開發不同的技術來探索RNA領域和轉錄子組，他們發現能夠幾乎像進行傳統小分子篩選項目一樣針對RNA靶點優化小分子先導化合物。
今年完成3800萬美元A輪融資的Arrakis公司在開發中發現一些問題，譬如RNA靶點通常沒有“活性位點”，這樣就比較難預測什么時候小分子與RNA的結合能夠對生物功能產生影響，以及它是如何調節RNA折疊、mRNA剪接和核糖體的處理過程的。因此他們正通過生物信息學手段，基于預測的結構特征來找出RNA靶點，計劃明年進行1000個高通量篩選實驗來發現與RNA靶點結合的候選化合物。不過他們所采用的算法究竟是否準確，暫時也沒有很有力的證據。
科學界
核糖體是由核糖體RNA和蛋白構建成的分子，這個自然不用說。核糖體RNA幾乎在所有細胞中都表達，表達量非常高，核糖體上有很多裂縫和口袋能夠讓小分子與它相結合，因此它相對較容易成為小分子的靶點。理論上，小分子可以用來靶向多個RNA靶點，其中包括RNA復合體、mRNA和非編碼RNA。
雖然已有研究結果對小分子靶向RNA作出了概念證明，但是該領域仍然需要面對很多未被解決的問題。許多主流科學家都不太相信有選擇性地靶向RNA的藥物是能夠成功的。
佛羅里達Scripps研究所的Matt Disney博士發現了一個名為targaprimir-96的小分子，它可以與microRNA-96的前體（pri-miR-96）相結合。pri-miR-96經過RNA突變生成miR-96，它是一種致癌的miRNA，能夠降低FOXO1的活性，對導致乳腺癌有重要作用。
Targaprimir-96通過與pri-miR-96的結合，阻斷miR-96的生成，提高FOXO1活性并且在腫瘤細胞中可以導致細胞凋亡的發生。不過，Disney博士發現targaprimir-96并沒有遵守類藥五規則（Lipinski's rule of five），因此他覺得它的可成藥性值得商榷。
此外，他還發現了能夠調節miR-210生成的targapremir-210，前者可通過缺氧誘導因子 (hypoxia inducible factor， HIF) 信號通路在三陰性乳腺癌細胞中增加細胞凋亡的發生。如今他正在對這些化合物進行先導物優化實驗，同時他也在與生物技術公司合作，試圖通過靶向其它RNA發現創新藥物。
杜克大學的化學家Amanda Hargrove博士團隊對100種靶向RNA的配體進行了化學信息學分析，發現用于靶向蛋白質的化合物庫是也適用于靶向RNA，這意味著這些物質在后續的溶解度、細胞滲透性和毒性方面出現問題的風險會減少。
適用范圍
從醫療領域的角度來說，Disney博士堅信RNA在生物學中的作用是無限的。在他看來，幾乎所有的疾病都被某個RNA控制著。這些領域包括但不限于腫瘤、神經疾病、傳染病等。
其中，腫瘤領域的RAS和MYC蛋白的無法成藥性已經阻礙了靶向它們的小分子藥物的開發，研究人員希望通過靶向RNA有更高的成功率。此外，很多非編碼RNA在腫瘤細胞中出現異常，導致蛋白表達圖譜的大幅度改變，研究者則希望能在這些蛋白和非編碼RNA方面取得突破。
神經疾病領域則是以亨廷頓病為例，在HTT基因和mRNA上出現的CAG擴增會導致有毒蛋白的積累，因此科學家將重點放在了攜帶三核苷酸重復序列擴增的mRNA上。
北卡羅來納大學的RNA科學家和Ribometrix公司的聯合創始人Kevin Weeks博士則認為，如果誰能可靠地靶向RNA，他將為醫療方式帶來重大變革。
當下炙手可熱的PD-1藥物也是在被發現20年后才獲得臨床認可和大規模應用的。可以結合RNA的小分子藥物雖有挫折，那它的時代是不是也近在眼前呢？
